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La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative qui résulte de la mort lente et progressive de certains neurones du cerveau. La région cérebrale la plus touchée est la Substance Noire où les neurones qui produisent la dopamine meurent progressivement. La cause exacte de cette mort neuronale n'est pas connue à ce jour. Au début de la maladie, les signes moteurs les plus marquants sont ceux des tremblements, la rigidité et une perte de coordination et d'équilibre. Au fur et mesure que la maladie progresse, des troubles du comportement peuvent se manifester, y compris la dépression, des déficits cognitifs et la démence. Des symptômes secondaires peuvent inclure des douleurs chroniques, constipation, irritabilité et troubles de l'odorat et du sommeil. Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson atteint les sujets plus âgés : 1 % de la population est concernée après 65 ans, et le pic de fréquence se situe autour de 70 ans.
On compte environ 100 000 malades en France, et 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Avec le vieillissement de la génération du « baby-boom » et les gains réguliers d’espérance de vie, le pic épidémiologique est devant nous.

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Traitement de la maladie de Parkinson par la L-DOPA

La L-DOPA (lévodopa; L-3,4-dihydroxyphenylalanine) est la thérapie de référence, efficace sur les signes moteurs, au moins au début de la maladie. La L-DOPA est transformée en dopamine dans les neurones dopaminergiques par une enzyme, la DOPA carboxylase. Puisque les signes moteurs sont provoqués par un manque de dopamine, la L-DOPA diminue l’ampleur de ces signes. Toutefois, après quelques années, la L-DOPA entraîne des effets secondaires de fluctuation motrice et de dyskinésies, caractérisées par des gestes rigides, saccadés et incontrôlables. La diminution des doses de L-DOPA et l'administration d'autres composés dopaminergiques (des "agonistes dopaminergiques" ou des inhibiteurs de la MAO-B) permettent souvent de réduire les dyskinésies et fluctuations motrices.

 

Des mécanismes sérotoninergiques sous-tendent les dyskinésies induites par la L-DOPA

Bien que la maladie de Parkinson soit fortement liée à des dysfonctions du système dopaminergique, les taux de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) sont également réduits dans le cerveau des patients (analyses post-mortem). Ceci est probablement une conséquence des déficits de fonctionnement des neurones sérotoninergiques dans une région du cerveau appelée le Raphé. Les dyskinésies observées chez les patients traités à la L-DOPA seraient liées au fait que lors de l'avancement de la maladie, les neurones sérotoninergiques peuvent absorber la L-DOPA et libérer de la dopamine en tant que 'faux neurotransmetteur'. Ainsi, des expériences chez le rongeur montrent que, quand les neurones sérotoninergiques sont inactivés, les dyskinésies induites par la L-DOPA sont fortement réduites. Ces résultats indiquent qu'une inhibition des neurones sérotoninergiques du Raphé par des composés comme le NLX-112 qui ciblent les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A dans cette structure est une stratégie prometteuse pour traiter les dyskinésies chez les patients Parkinsoniens sous L-DOPA.

 

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