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NLX-112 : un composé en Phase 2 pour le traitement des dyskinésies induites par la L-DOPA chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

NLX-112 (= befiradol, F13640) est un composé innovateur qui active les récepteurs 5-HT1A de la sérotonine. Le NLX-112 possède deux avantages principaux par rapport aux composés sérotoninergiques plus anciens : (i) il est exceptionnellement sélectif pour les récepteurs 5-HT1A, pour lesquels il a une affinité plus de 1000 fois supérieure que celle pour d'autres récepteurs; et (ii) Le NLX-112 est un agoniste très efficace des récepteurs 5-HT1A, les activant de façon maximale. 

Le NLX-112 réduit fortement les mouvements anormaux induits par la L-DOPA dans des modèles de la maladie de Parkinson chez l'animal. Sur la base de ces observations, Neurolixis prépare une étude clinique de Phase 2 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et qui souffrent de dyskinésies induites par la L-DOPA.

 

Traitement des dyskinésies induites par la L-DOPA

La L-DOPA est le composé les plus efficace pour traiter la maladie de Parkinson. Toutefois, après plusieurs années de traitement, son utilisation est souvent compliquée par des fluctuations de son efficacité et par l'induction de dyskinésies qui peuvent être graves. Les dyskinésies sont des mouvements anormaux involontaires et incontrôlés, parasitant le mouvement volontaire et pouvant apparaître au repos. Ce ne sont pas des signes proprement dits de la maladie de Parkinson : ils sont un effet secondaire du traitement à long terme chez les parkinsoniens traités à la L-DOPA.

Ces dyskinésies sont dues à une dysfonction des systèmes sérotoninergiques. La L-DOPA peut être absorbée par les neurones sérotoninergiques qui libèrent la dopamine en tant que "faux neurotransmetteur". En fait, à la différence des neurones dopaminergiques, les neurones sérotoninergiques ne possèdent pas les systèmes de régulation nécessaire pour libérer la dopamine de manière contrôlée. En conséquence, l'inhibition de l'activité des neurones sérotoninergiques (notamment en ciblant les récepteurs 5-HT1A) constitue une stratégie prometteuse pour réduire, voire éliminer, les dyskinésies chez les patients parkinsoniens sous L-DOPA. 

Le NLX-112 a été testé dans un modèle reconnu de dyskinésie chez le rat 'parkinsonien' (étude financé par la Michael J. Fox Foundation). Dans ce modèle animal, l'administration répétée de la L-DOPA induit des dyskinésies qui sont complètement reversée par l'administration du NLX-112. Ce résultat distingue le NLX-112 d'autres composés sérotoninergiques qui ne produisent qu'une atténuation partielle des dyskinésies. De plus, ces autres composés sérotoninergiques interfèrent avec l'action thérapeutique de la L-DOPA, ce qui n'est pas le cas pour le NLX-112.  

Ces données suggèrent que le NLX-112 est un composé prometteur pour le traitement des dyskinésies induites par la L-DOPA chez le patient atteint de la maladie de Parkinson. Neurolixis prépare actuellement une étude de Phase 2 pour tester l'efficacité clinique du NLX-112.