NLX-101 : un nouveau traitement pour le syndrome de Rett, une maladie génétique orpheline
Le NLX-101 (= F15599) est une nouvelle entité chimique qui active les récepteurs 5-HT1A de la sérotonine [1]. Le NLX-101 est exceptionnellement sélectif pour les récepteurs 5-HT1A, pour lesquels il a une affinité plus de 1000 fois supérieure que celle pour d'autres récepteurs. De plus, le NLX-112 est un 'agoniste biasé' qui active de manière préférentielle les récepteurs 5-HT1A dans les régions cérébrales associées avec le contrôle de l'humeur de de la cognition. Ainsi, le NLX-101 est très actif dans un modèle d’activité antidépressive chez le rat, même après une seule administration, tandis que les antidépresseurs classiques nécessitent un traitement chronique pour manifester leur activité. Le NLX-101 démontre également des robustes propriétés pro-cognitives qui ne sont pas observées avec d'autres agonistes 5-HT1A.
Traitement des troubles respiratoires du syndrome de Rett par le NLX-101
La dysfonction du système sérotoninergique a été décrit dans le syndrome de Rett (RTT), sur la base d'observations chez les patients RTT et à partir d'expériences sur des souris transgéniques RTT qui expriment la mutation génétique responsable du syndrome [2]. Ces données suggèrent qu'un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1A constituerait un traitement efficace pour certains signes du syndrome de Rett, maladie pour laquelle il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé. Les effets du NLX-101 ont été étudiés chez les souris transgéniques RTT. Ces souris ont des fortes difficultés respiratoires avec des apnées et des irrégularités du rythme respiratoire, similaires à celles observées chez les filles qui souffrent du syndrome de Rett. L'administration du NLX-101 aux souris RTT réduit fortement le nombre d'apnées et normalise la régularité respiratoire [3] sans interférer avec d'autres comportements. Ces résultats suggèrent que le NLX-101 est un traitement prometteur pour les troubles respiratoires du syndrome de Rett, qui sont très invalidantes et particulièrement éprouvants pour l'entourage de la patiente. Une étude approfondie des propriétés respiratoires du NLX-101 chez les souris RTT, financé par la International Rett Syndrome Foundation, est actuellement en cours à l'Université de Bristol (Angleterre) (voir annonce de presse). Les patients atteints par le RTT souffrent aussi de troubles d’anxiété et de déficits cognitifs: il est plausible que le NLX-101 puisse aussi contribuer à améliorer ces symptômes, sur la base de données scientifiques impliquant le récepteur 5-HT1A dans ceux-ci.
Le NLX-101 a été investigué dans des études pré-cliniques de pharmacocinétique et toxicologie réglementaires et a été testé chez l'homme dans une étude de Phase 1.
Le NLX-101 a reçu le statut de 'Médicament Orphelin' pour le traitement du syndrome de Rett de la part de l'Agence Européenne du Médicament et de la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats Unis (voir annonce de presse).
[1] Newman-Tancredi A. (2011) Neuropsychiatry, 1(2):149-164.
